附件1 骨科植入物抗菌性能评价注册审查指导原则（征求意见稿）
本指导原则旨在指导注册申请人对含抗菌因素的骨科植入物注册申报资料的准备及撰写，同时也为手艺审评部分对注册申报资料的审评提供参考。
本指导原则是对骨科植入物抗菌性能研究的注册申报资料的一样平常要求，申请人需依据产品的详细特征确定其中内容是否适用。若不适用，需详细叙述理由及响应的科学依据，并依据产品的详细特征对注册申报资料的内容举行充分和细化。
本指导原则是对注册申请人和手艺审评职员使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为规则强制执行，需在遵照相关规则和现行有用的国家标准或行业标准的条件下使用本指导原则。若是有能够知足相关规则要求的其他要领，也可以接纳，可是需要提供详细的研究资料和验证资料。
本指导原则是在现行规则和标准系统以及目今认知水平下制订的，随着规则和标准的一直更新与完善，以及科学手艺的一直生长，相关内容也将适时举行调解。
一、适用规模
本指导原则适用于外貌含有银、碘或抗生素涂层的骨科植入物以及基体中含有抗生素因素的骨科植入物（如抗生素骨水泥等）抗菌性能评价的相关要求 ；关于含有其他抗菌因素的骨科植入物可以参考本指导原则中响应的手艺内容。本指导原则不包括对纳米抗菌涂层（例如纳米银等）的骨科植入物的相关要求。关于相关产品除抗菌性能之外的性能评价，可以参照产品响应的指导原则。
二、注册审查要点
（一）羁系信息
1.产品名称
产品的命名需接纳《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称，或以产品结构及组成、临床预期用途、适用部位为依据命名，需切合《医疗器械通用名称命名规则》、《无源植入器械通用名称命名指导原则》等相关规则的要求，可增添表述产品抗菌因素和基体质料组成等特征词，例如“含银涂层金属锁定接骨板”、“含银涂层金属骨针”等。
2.分类编码
凭证《医疗器械分类目录》，分类编码参照响应骨科植入物，治理种别为III类。例如：含抗菌涂层金属骨针的分类编码为13-01-06、含抗菌涂层股骨柄的分类编码为13-04-01。
3.产品属性界定
本指导原则适用于骨科无源植入性医疗器械产品以及属性界定为以医疗器械为主的药械组合产品，注册申请人需提供国家药品监视治理局主管部分出具的产品属性界定意见，或者已上市同类产品治理种别和属性的相关信息。
（二）综述资料
1.产品形貌
产品的结构及组成包括但不限于所含组件、基体选用质料及切合标准（如适用）、质料牌号信息、抗菌物质因素及切合标准（如适用）、交付状态、灭菌方法、产品有用期信息。关于抗菌物质，应详细形貌其设计依据、作用机理和主要作用方法。若器械中包括生物质料或衍生物，应形貌物质泉源和原质料、预期使用目的、主要作用方法。若器械中包括活性药物因素（API）或药物，需形貌药物名称、预期使用目的、主要作用方法和泉源等，详细可参考药械组合产品指导原则。
2.型号规格
关于保存多种型号规格的产品，需明确各型号规格的区别，接纳比照表及带有说明性文字的图片、图表，对种种型号规格的结构组成、产品特征、性能指标、功效等方面加以形貌。凭证产品特征，明确产品的几何尺寸。
3.包装说明
需以图片和文字相团结的方法昭示申报产品的包装信息，包括包装质料的信息，并以列表形式说明所有包装内容物。关于含抗菌物质的产品，需团结影响抗菌物质稳固性的因素，确认抗菌物质是否对包装有特殊要求，说明与灭菌要领相顺应的无菌屏障系统信息，以及无菌屏障系统形式是否对抗菌物质爆发倒运影响。
4.与同类和/或前代产品的参考和较量
需提供同类产品（海内外已上市）或前代产品（若有）的信息，叙述申请注册产品的研发配景和目的。关于同类产品，需说明选择其作为研发参考的缘故原由。
需综述同类产品海内外研究、临床使用现状及生长趋势。同时列表较量说明申报产品与参考产品（同类产品或前代产品）在质料、结构设计、适用规模及产品性能指标等方面的异同。明确产品有无使用了新质料、新手艺、新设计或具有新作用机理、新功效。
5.适用规模和禁忌证
产品的适用规模、适用人群、禁忌证需与申报产品的性能、功效相符。
5.1适用规模
适用规模的表述需客观、清晰，使用有明确界说或行业公认的术语或名词。如具有抗菌涂层的金属骨针产品配合外牢靠支架和药物治疗熏染引起的骨不连。
5.2预期使用情形
明确预期使用的所在（如医疗机构），说明可能影响其清静性和有用性的情形条件。
5.3适用人群
说明该器械目的患者人群信息，以及使用历程中需要思量的因素、不相宜应用的某些疾病、情形或特定人群（如适用）。关于适用人群的选择，须充分思量目的患者人群的临床受益，并充分思量所添加的抗菌物质可能对适用人群带来的危害和危害。
5.4禁忌证
如适用，通过危害/受益评估后，针对某些疾病、情形或特定的人群，以为不推荐使用该产品，需明确说明。
6.申报产品上市历史
如适用，提交申报产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情形。若有不良事务和召回，划分对申报产品上市后爆发的不良事务、召回的爆发时间、申请人接纳的处置惩罚息争决计划、相关部分的视察处置惩罚情形等举行形貌。
7.其他
关于含抗生素产品，申请人需明确药物的泉源，若药物为外购，需提供双方供货协议或同类证实性文件，并明确注册申请人对药物的质量要求 ；提供药物的药学、药理毒理研究资料综述 ；申请人需团结天下及部分地区的细菌耐药监测报告、中国人群中枢纽熏染疏散菌、抗生素的抗菌谱、抗菌活性、抗生素对主要目的细菌的耐药率等。请说明药物对细菌的敏感率在临床治疗时的可接受标准，提交支持文件，并提供含抗生素骨科植入物治疗熏染有用性的证据。
（三）非临床研究资料
1.产品危害治理资料
注册申请人需对产品全生命周期实验危害治理，提交危害治理资料（参照GB/T 42062《医疗器械 危害治理对医疗器械的应用》），充分识别产品的设计、原质料、制造历程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期内各个环节的清静特征，从生物学危险（源）、情形危险（源）、有关植入历程的危险（源）、由功效失效、疲劳所引起的危险、由抗菌物质引起的危害等方面，对产品举行周全的危害剖析，并详述所接纳的危害控制步伐。
危害治理报告需包括生产和生产后信息（详细内容参考GB/T 42062《医疗器械 危害治理对医疗器械的应用》第9章和《医疗器械清静和性能的基来源则》的2.1.2e，f部分）。产品变换注册和已在境外上市产品注册时，申报资料中的危害治理报告需包括上述内容，将危害治理贯串于产品的全生命周期。
2.医疗器械清静和性能基来源则清单
说明产品切合《医疗器械清静和性能基来源则清单》各项适用要求所接纳的要领，以及证实其切合性的文件。
3.产品手艺要求
产品手艺要求的制订需切合《医疗器械产品手艺要求编写指导原则》的要求，同时团结产品详细适用的国家标准或行业标准以及产品特点，制订产品性能指标和磨练要领，以包管产品清静、有用、质量可控。
3.1产品型号/规格及其划辩白明
提供产品规格型号、结构组成示意图，列明制造质料、灭菌要领、有用期等内容。
3.2性能指标
产品手艺要求中指标及磨练要领需针对终产品制订，并举行验证。
3.2.1关于抗菌涂层，应思量制订以下性能指标：
外貌质量（包括外观、外貌缺陷、外貌粗糙度、颜色与色泽）、涂层厚度、涂层形貌（如适用）、涂层与基体团结强度（如拉伸强度和剪切强度）、涂层硬度（如适用）、抗菌物质含量及释放特征、抑菌性/抗菌性指标等。
3.2.2关于含抗生素骨水泥产品，性能指标需凭证产品特征制订，包括但不限于：
外观、稳固性、内容物精度、挤入度（如适用）、凝固特征（面团时间、凝固时间、最高温度）、平均抗压强度、抗弯模量、抗弯强度、环氧乙烷残留量等理化指标 ；关于所含抗菌药物，需制订药物定性、定量指标、抗生素释放量、抗生素维持有用释放量的最长时间、抗菌/抑菌性能指标 ；无菌等。
3.3磨练要领
产品的磨练要领需凭证手艺性能指标设定，优先接纳公认的或已公布的国家标准或行业标准划定的磨练要领，包括推荐性标准，需注明响应标准的编号和年月号。自建磨练要领需提供响应的要领学依据及理论基础，同时包管磨练要领具有可操作性和可重现性，须要时可附响应图示举行说明，文本较大的可以附录形式提供。
3.4附录
需明确产品各原质料切合的质控标准，如金属质料的化学因素、显微组织、内部质量、力学性能等切合的相关标准、外貌元素剖析、重金属含量、X射线可见性、药物的名称（通用名及商品名称）、化学结构式、分子式、组成因素、含量、泉源或切合的中国药典要求。
3.5其他
若有不适用的项目，需予以说明。
关于使用新质料、新手艺、新设计或具有新作用机理、新功效的产品，需在产品手艺要求中明确产品所具有的其他功效性、清静性指标。
4.产品磨练
注册申请人需提供切合医疗器械注册申报规则文件要求的磨练报告。若申报的产品包括多个型号，选取磨练的典范性型号需能代表本注册单位内其他产品的清静性和有用性。
5.研究资料
注册申请人需说明产品手艺要求中性能指标及磨练要领简直定依据，需提供接纳的缘故原由及理论基础。依据产品性能研究效果，团结临床需求制订性能指标接受标准。须要时，关于自建要领，需提供响应的依据及要领学验证资料。提供涉及到的研究性资料、文献资料和/或标准文本。
注册申请人需凭证相关产品指导原则，提供产品质料、部件外貌处置惩罚、产品设计相关静/动态性能等方面的性能研究资料，并提供其可接受的依据，须要时，与已上市同类产品相关性能举行比照，以证实其清静有用性。针对骨科植入物抗菌涂层方面的研究资料，包括但不限于如下内容：
5.1化学/质料表征研究
5.1.1含银抗菌涂层
关于含银抗菌涂层的骨科植入物，提供银涂层制备工艺、涂层的因素、厚度、外貌形貌剖析、抗菌物质含量等研究资料。
5.1.1.1含银抗菌涂层的因素表征
申请人需明确含银抗菌涂层的化学因素、含量、漫衍、物相组成，如适用，还应包括基体与抗菌涂层之间的过渡层、复合涂层各层的化学因素、含量和物相组成的表征，明确抗菌物质相关信息，如银单质、银合金、银离子化合物（如AgNO3等），提供抗菌涂层因素表征研究资料。
例如，对沿含银涂层和过渡层厚度偏向上的含银抗菌物质的因素及含量转变趋势（沿厚度偏向）举行研究。
5.1.1.2涂层厚度和结构
申请人需明确涂层厚度、公差规模、结构（如涂层梯度设计、层数）等，接纳合适的测试要领，提供涂层厚度、结构等的筛选依据和研究资料。
5.1.1.3外貌形貌剖析
涂层的外貌形貌可能影响单位面积涂层所含抗菌物质的含量及抗菌物质的释放行为，申请人需团结抗菌涂层的制备工艺以及基体质料的外貌处置惩罚工艺，提供涂层外貌粗糙度、微观形貌等研究资料。
5.1.2多孔载碘抗菌涂层
5.1.2.1涂层的因素表征
申请人需明确多孔载碘抗菌涂层的制备工艺，明确所含抗菌物质的化学因素及含量、物相组成，例如，含碘涂层植入物的抗菌物质相关信息，如碘单质I2、碘化合物（有机物、无机物等），提供抗菌物质因素表征研究资料。
5.1.2.2涂层厚度和结构
申请人需明确涂层厚度、公差规模、多孔结构（如孔径、孔漫衍情形）等，接纳合适的测试要领，提供涂层厚度、结构的研究资料。
5.1.2.3外貌形貌剖析
多孔载碘抗菌涂层的微观外貌形貌可能影响单位面积涂层所含抗菌物质的含量及抗菌物质的释放行为，申请人需团结抗菌涂层的制备工艺以及基体质料的外貌处置惩罚工艺，提供涂层外貌粗糙度、微观形貌（例如，微孔涂层需表征微孔的截面形状、孔径规模、深度、单位面积数目等）等研究资料。
5.1.3含抗生素涂层
关于含抗生素涂层，提供抗生素涂层与基体的装载工艺、药物定性定量研究、抗菌涂层和装载层的理化性能表征、药物涂层在植入物外貌的漫衍等研究资料。
5.1.3.1提供药物名称（通用名及英文名称）、化学结构式、分子量、分子式、商品名称、组成成份、含量、作用、药物疏散等资料 ；药物定性、定量研究可拜见《以医疗器械作用为主的药械组合产品中药物定性、定量及体外释放研究注册审查指导原则》。
5.1.3.2关于药物同载体聚合物混淆形成的涂层，申请人应对载体聚合物的质料选择举行论证，如聚合物的平均分子量（特征粘数）、分子量漫衍、旋光度（如适用）、聚合物同基体质料弹性模量关系、可降解聚合物涂层的降解特征、聚合物与组织的生物相容性等。
关于载体聚合物质料，建议提供以下信息：
5.1.3.2.1物理化学基本信息，如平均分子量（特征粘数）、分子量漫衍、玻璃转化温度（Tg）、熔化温度（Tm，如适用）、密度等。
5.1.3.2.2化学结构，共聚物应明确差别结构单位比例。
5.1.3.2.3载体聚合物在涂层中作用机理。
5.1.3.2.4聚合物判别，如红外光谱或任何其他表征及剖析要领。
5.1.3.2.5聚合物中催化剂、溶剂、单体等杂质的残留水平。
5.1.3.2.6混淆物应明确各因素的重量百分比。
思量载体聚合物质料以及药物涂层配方对终产品的性能具有主要意义，如质料爆发老化、配方比例或载体聚合物对药物稳固性爆发影响，则可能对终产品性能爆发显著的影响，因此申请人应对载体聚合物质料稳固性、药物涂层配方及药物同载体聚合物相互作用举行评价。
5.1.3.3提供该产品与已获准进入中国市场的含抗生素涂层产品在所含药物种类、药物与医疗器械团结方法、所含药物的剂量、释放速率等方面举行较量资料 ；
5.1.3.4提供含抗生素涂层骨科植入物的生产工艺流程及要害控制点的研究资料，重点关注药物与医疗器械团结工艺的研究资料、药物与医疗器械团结后的产品加工工艺（如灭菌）对药物性能影响的研究资料、医疗器械与药物相互作用的研究性资料 ；
5.1.3.5提供含抗生素涂层骨科植入物中药物含量选择依据、载药基质选择依据（如适用）、可降解基质的降解特征及降解产品清静性（如适用）的相关研究资料或文献资料 ；
5.1.3.6提供药物涂层在植入物外貌的漫衍研究资料，包括：
5.1.3.6.1药物涂层完整性
药物涂层完整性表征是对药物涂层外观的定性评估。需在种种放大倍率下直观地表征涂层属性和笼罩异常。表征需在代表整个涂层外貌的区域上举行。
5.1.3.6.2药物涂层厚度
药物涂层厚度应接纳定量表征，丈量产品外貌多个代表点的局部药物涂层厚度。需选择适当的丈量位置和测试次数，测试段数目的选择可参考药物涂层完整性和药物涂层匀称性的效果。对特定特征或标记处（如孔槽、螺纹处等）也应当评估。厚度丈量要领包括使用直接丈量或轮廓丈量的横截面成像法。
5.1.3.6.3药物涂层匀称性
药物涂层匀称性宜接纳定量表征，将现实区域药物含量与预期片断药物含量举行较量。测试段的尺寸（如长度、面积或质量）和被测产品分段数目的选择应有合适的理由。
5.1.4含抗生素骨水泥产品
关于含抗生素丙烯酸树脂骨水泥，凭证《人工枢纽置换术用丙烯酸树脂骨水泥注册手艺审查指导原则》，提供理化性能、事情特征曲线、单体残留评价、新闻态力学性能研究资料。
关于含抗生素骨水泥产品，注册申请人还需准备相关申报资料，包括但不限于：
（1）提供产品设计的立题依据，明确添加药物的目的、作用、事情机理及其须要性 ；
（2）提供药物名称（通用名及英文名称）、化学结构式、分子量、分子式、商品名称、组成成份、含量、作用、药物疏散的验证资料 ；注册申请人需提供药物的药学、药理毒理研究资料综述 ；
（3）提供该产品与已获准进入中国市场的含抗生素骨水泥产品在所含药物种类、药物与医疗器械团结方法、所含药物的剂量、释放速率等方面举行较量资料 ；
（4）提供含抗生素骨水泥产品的生产工艺流程及要害控制点的研究资料，重点关注药物与医疗器械团结工艺的研究资料、药物与医疗器械团结后的产品加工工艺（如灭菌）对药物性能影响的研究资料、医疗器械与药物相互作用的研究性资料 ；
（5）提供含抗生素骨水泥产品中药物含量选择依据的相关研究资料或文献资料。
5.2物理和机械性能研究
建议申请人参照响应骨科植入物的指导原则和标准试验要领对系统或组件举行相关物理和机械性能研究。申请人需团结产品在各项物理和机械性能试验中的受力情形、产品的结构设计、规格尺寸等因素，划分选取最差情形开展试验，并提供最差情形的选择依据。若申报产品通过与同品种产品对例如式论证相关性能的可接受性，可优先选择质料、结构、工艺相同或相近的产品举行较量。
针对外貌含有抗菌涂层的骨科植入物的特点，申请人应关注涂层与基体的团结强度、涂层制备工艺对基体质料的影响，并举行相关验证。针对含有抗生素因素的骨科植入物（如抗生素骨水泥等），抗生素对基体质料的影响，并举行相关验证。
5.2.1涂层与基体的团结强度
申请人需提供涂层与基体的团结强度研究资料，如抗拉、剪切粘结强度、涂层与基体的附着力（如接纳划痕法、洛氏压痕法测定），思量含抗菌涂层的植入物预期使用部位的受力情形，研究在产品外貌受到张应力（静态或疲劳载荷）时，抗菌涂层爆发开裂、剥离、磨损等失效以及改变抗菌物质释放行为的危害，提供针对上述危害的相关研究资料，论证其可接受性。
5.2.2涂层制备工艺对基体质料的影响
申请人需提供抗菌涂层制备工艺流程图及要害工序的质量控制点，团结制备工艺要领研究涂层制备工艺关于基体质料可能爆发的倒运影响，如降低基体质料的疲劳性能、耐侵蚀性能等，提供研究资料论证涂层制备工艺对基体质料倒运影响的可接受性。
5.3抗菌物质释放特征研究
需思量抗菌物质的因素、含量、外貌形貌、受力情形、与体液的接触面积等因素，研究单位面积抗菌涂层或抗菌物质释放区域在模拟体液中的抗菌物质（如银离子、碘单质、抗生素等）释放速率、释放浓度与维持有用抑菌浓度释放时间的关系，提供抗菌物质释放特征的研究资料，论证涂层抗菌物质释放性能的临床可接受性。若是过渡层保存降解及侵蚀危害，需研究过渡层物质的释放特征，提供研究资料剖析论证其临床可接受性。
关于含抗生素的产品，申请人需提交药物释放的研究资料或文献资料，药物体外释放研究可拜见《以医疗器械作用为主的药械组合产品中药物定性、定量及体外释放研究注册审查指导原则》。同时，团结含抗生素骨科植入物释放药物的速率及局部抗生素浓度转变、最低抑菌浓度（MIC）、防耐药变异浓度值（MPC值）明确小剂量局部使用抗生素是否引起耐药性，并提供相关的剖析验证报告。
5.4体外抗菌/抑菌性能研究
针对产品宣称的抗菌/抑菌效果，接纳体外抗菌/抑菌试验举行验证，关于体外抗菌/抑菌研究需思量产品拟使用部位及熏染类型，团结产品抗菌/抑菌机理，选取合适的菌种及配套作育基、作育方法、接触方法，如菌落数/细菌数目盘算、细菌形态视察、活死细菌染色、抑菌圈视察。体外抗菌/抑菌试验的设计可参考GB/T 20944《纺织品抗菌性能评价要领》、GB/T 21510《纳米无机质料抗菌性能检测要领》、SN/T 2399《抑菌金属质料评价要领》、SN/T 3122《无机抗菌质料抗菌性能试验要领》、YY/T 1477.1《接触性创面敷料性能评价用标准试验模子 第1部分：评价抗菌活性的体外创面模子》、WS/T 650《抗菌和抑菌效果评价要领》等标准的适用部分，需明确试验设计的依据，提供菌种、染菌模式、接触方法、视察方法设定、比照组选择的依据及合理性剖析。
关于细菌的选择，一样平常应包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，可接纳金黄色葡萄球菌（S. aureus）、表皮葡萄球菌（S. epidermidis）、大肠杆菌（E. coli）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和绿脓杆菌（P. aeruginosa）等举行研究，对植入体外貌抗菌/抑菌性能举行表征，包括释放抗菌性能表征、外貌杀菌性能表征、外貌抗黏附性能表征，可接纳扫描电子显微镜（SEM）、透射电子显微镜（TEM）对细菌形貌举行视察，接纳活死染色等视察细菌膜通透性的转变。
5.5生物学特征研究
产品的生物相容性评价需涵盖终产品，凭证GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：危害治理历程中的评价与试验》中的系统要领框图及《国家食物药品监视治理局关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》（国食药监械[2007]345号）中的审查要点举行危害评价，充分思量抗菌物质一连作用时间、侵蚀、药物代谢/半衰期等因素的影响，须要时，凭证GB/T 16886系列标准举行生物学试验。生物学评价终点一样平常包括细胞毒性、刺激或皮内反应、致敏性、急性全身毒性、亚慢性全身毒性、遗传毒性、植入、血液相容性、质料介导的致热性等。
关于含抗生素的植入物，需重点关注药物涂层相关恒久危害并举行生物相容性评估，如需要举行生物学试验的，部分项目（如亚慢性毒性、植入、遗传毒性）可思量在动物试验中团结局部给药的毒理学数据合并评估 ；也可举行适当的化学表征和毒理学危害评估以宽免某些生物相容性试验（例如亚急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、遗传毒性、致癌性）。
关于产品所含药物可能影响生物学试验效果的，申请人可团结药物的作用方法、临床获益论证药物引入的生物学危害是否可接受。
当产品含有某种已经获得批准用于其他用途的抗生素时，申请人可团结药品清静性资料评价产品的清静性，但需思量新的组合方法是否会使已经确定的或已经相识的清静性、有用性爆发改变。如产品使局部或系统的药物袒露大于已经批准的药品剂量规模，则可能还需要举行附加的清静性研究。
5.6动物试验研究
需凭证《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决议原则》决议是否需开展动物试验研究。如开展动物试验研究，需凭证《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实验质量包管》举行，并遵照3R原则。需关注动物模子建设的科学性和合理性，以及对临床的借鉴意义。
动物模子的选择需凭证免疫系统、细菌耐受、体内情形稳固性等选取，试验设计方面注重样本量和评价要领的科学性。对实验动物种属、熏染模子、熏染菌种及其泉源、熏染菌量、熏染途径、给药计划（包括单次剂量、给药方法、逐日次数和一连时间）、组别设计及试验分组（试验组和比照组情形）、视察时间点、抗菌效果评价指标、数据网络及处置惩罚剖析等详细试验情形应予以明确，模子应涵盖所申报产品的适用规模。建议在模拟临床使用的状态下举行试验，如：试验中所使用的微生物的种类和数目应当和临床上所预期接触人体部位具有的微生物的状态相似。试验视察指标可凭证试验目的包括以下内容：体重及体温监测、影像学评价（X-ray、Micro-CT等）、血液学指标、尿液、细菌活力监测、概略视察、组织病理学剖析、抗菌因素检测等。
5.7清静性研究
关于含新抗菌质料产品，需提供涂层体内清静性研究，如抗菌质料在体内的脱落、吸收、漫衍、代谢和渗透途径的研究资料，并确定其在组织中的蓄积和保存形式。
5.8洗濯和灭菌研究
5.8.1洗濯
明确生产工艺中涉及的种种加工助剂（如切削液等）的质量控制标准。明确产品的洗濯历程，提供经洗濯历程后加工助剂残留控制的验证资料。对生产加工历程使用的所有加工助剂等添加剂均需说明使用剂量、对残留量的控制步伐和接受标准以及清静性评价报告。
由于洗濯历程可能保存的外貌助剂残留、助剂与抗菌物质反应以及抗菌物质镌汰等，申请人需思量洗濯工艺对抗菌物质抗菌效果、释放行为等方面的影响，提供响应研究资料论证可接受性。
5.8.2灭菌研究
形貌用于包管产品无菌的质量包管系统，明确灭菌工艺（要领和参数）和无菌包管水平（SAL）。产品的无菌包管水平（SAL）需抵达10-6。
5.8.2.1生产企业灭菌
关于经辐照灭菌的产品，需明确辐照剂量及相关的验证报告，详细的剂量确定依据可参照GB 18280系列标准。关于经环氧乙烷灭菌的产品，需提供灭菌效果确认和历程控制报告，详细可参照GB 18279系列标准。
由于灭菌工艺可能导致抗菌物质改性、失效等，申请人需思量灭菌工艺对抗菌物质抗菌效果、释放行为等方面的影响，提供响应研究资料论证可接受性。
5.9磁共振兼容性研究
申报产品若预期在磁共振（MR）情形中使用，建议开展MR情形下的行为属性的相关验证，凭证YY/T 0987系列标准对产品在MR情形下的磁致位移力、磁致扭矩、射频致热、伪影等项目举行评估，关注磁共振成像对药械组合产品上药物活性的影响(如致热)。需凭证研究报告，列出MR试验装备、磁场强度、比吸收率（SAR）等试验参数及温升、位移力、扭矩及伪影评估效果，研究报告相关信息在说明书中予以昭示。
如申请人未对申报产品举行MR情形下行为属性的相关验证，需明确该产品尚未在MR情形下对该产品的温升、移位状态及伪影举行测试评估，需在说明书的警示中注明相关内容，提醒其保存的危害，由临床医生与医疗机构综合判断临床使用危害的可控性。
5.10稳固性研究
申报产品需参照《无源植入性医疗器械稳固性研究指导原则》提供产品稳固性研究资料。
货架有用期验证资料中需要明确灭菌产品的包装质料、包装工艺及要领、加速老化试验或/和实时老化试验报告。加速老化试验中需明确试验温度、湿度、加速老化时间简直定依据。老化试验需对包装完整性和包装强度举行评价试验，如染色液穿透试验、气泡试验、质料密封强度试验、模拟运输等。若申请人提供其他医疗器械产品的货架有用期验证资料，则需提供其与本次申报产品在原质料、灭菌要领、灭菌剂量、包装质料、包装工艺、包装方法及其它影响阻菌性能的因素方面具有等同性的证实资料。差别包装、差别灭菌方法的产品需划分提供验证资料。
需提交运输稳固性验证资料，可依据有关适用的海内、国际标准和验证计划举行，如：产品包装的跌落试验、振荡试验等，提交运输稳固性验证资料，证实在划定的运输条件下，运输历程中情形条件不会对医疗器械的特征和性能造成倒运影响。
由于可能保存抗菌物质对包装质料的氧化、抗菌物质与包装质料爆发化学反应等危害，从而影响货架有用期或者产品外貌爆发有害物质残留等，申请人需思量抗菌物质对包装质料的影响、可能爆发的有害物质、抗菌物质改性或失效等危害，提供响应的稳固性研究资料，提供货架有用期内抗菌物质有用性验证资料，论证其可接受性。
申请人需关注抗菌物质在贮存有用期内的化学转变、释放关于产品清静性和有用性的影响。关于药械组合产品，应举行恒久的稳固性测试以界说产品货架有用期内的药物特征。关于药物相关的稳固性，建议参考药品相关指导原则举行稳固性研究，如对安排条件的选择等。
（四）临床评价资料
注册申请人需在知足注册规则要求的条件下，凭证《医疗器械临床评价手艺指导原则》的要求选择合适的临床评价路径提交临床评价资料。
1.同品种医疗器械临床数据
详见《医疗器械临床评价手艺指导原则》中将同品种医疗器械的临床数据用于支持申报产品的清静性、临床性能和/或有用性的要求。
2.申报产品临床试验数据
如需开展临床试验，申请人可参照《决议是否开展医疗器械临床试验手艺指导原则》明确需要开展临床试验的主要思量因素，若开展申报产品临床试验，则需严酷凭证《医疗器械临床试验质量治理规范》举行临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。
申请人若有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据手艺指导原则》的要求提交相关资料。
关于药械组合产品，应切合《以医疗器械作用为主的药械组合产品注册审查指导原则》关于临床评价的相关要求。
（五）产品说明书和标签样稿
产品说明书、标签和包装标识需切合《医疗器械说明书和标签治理划定》和相关国家标准、行业标准的要求，例如YY/T 0466.1《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》。
说明书需见告使用者所有使用历程中相关的剩余危害。对产品预期使用者的手艺知识、履历、教育配景、培训、身体状态以及产品使用情形（含事情条件）有要求的，在说明书中需予以明确。
申请人需凭证抗菌物质含量、有用抗菌/抑菌浓度释放时间、体内和体外抗菌试验等研究资料，在说明书警示中明确在不使用抗菌药物干预的情形下，抗菌物质对所研究的各个菌种的有用抑菌率以及对应的有用抗菌/抑菌作用时间，为临床医生提供参考。明确术前的患者选择、详细顺应证和禁忌证等内容，明确临床使用历程中抗菌物质可能导致的患者过敏、延迟愈合、不愈合等危害以及可能导致抗菌物质无法施展预期抗菌/抑菌作用或副作用的注重事项等内容，需针对上述情形，明确后续接纳的响应治疗步伐等内容。在未提供充分的非临床和临床研究资料的情形下，不得宣称产品具有长效、广谱抗菌和预防熏染作用等表述。
（六）质量治理系统文件
凭证《关于宣布医疗器械注册申报资料要求和批准证实文件名堂的通告》提交相关文件。
三、参考文献
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[20]GB 18279.1,医疗保健产品灭菌环氧乙烷 第1部分：医疗器械灭菌历程的开发、确认和通例控制的要求[S].
[21]GB/T 18279.2,医疗保健产品的灭菌环氧乙烷 第2部分：GB 18279.1应用指南[S].
[22]GB 18280.1,医疗保健产品灭菌辐射 第1部分：医疗器械灭菌历程的开发、确认和通例控制要求[S].
[23]GB 18280.2,医疗保健产品灭菌辐射 第2部分：建设灭菌剂量[S].
[24]GB/T 18280.3,医疗保健产品灭菌辐射 第3部分：剂量丈量指南[S].
[24] YY/T 0316,医疗器械 危害治理对医疗器械的应用[S].
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[26]YY/T 0987.2，外科植入物 磁共振兼容性 第2部分：磁致位移力试验要领[S].
[27]YY/T 0987.3，外科植入物 磁共振兼容性 第3部分：图像伪影评价要领[S].
[28]YY/T 0987.4，外科植入物 磁共振兼容性 第4部分：射频致热试验要领[S].
[29]YY/T 0987.5，外科植入物 磁共振兼容性 第5部分：磁致扭矩试验要领[S].
[30] GB/T 20944, 纺织品抗菌性能评价要领[S].
[31] GB/T 21510, 纳米无机质料抗菌性能检测要领[S].
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[33] SN/T 3122, 无机抗菌质料抗菌性能试验要领[S].
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[35] WS/T 650, 抗菌和抑菌效果评价要领[S].
附件2 I型胶原软骨修复产品注册审查指导原则（征求意见稿）
本指导原则旨在指导注册申请人对I型胶原软骨修复产品注册申报资料的准备及撰写，同时也为手艺审评部分对注册申报资料的审评提供参考。
本指导原则是对I型胶原软骨修复产品注册申报资料的一样平常要求，申请人需依据产品的详细特征确定其中内容是否适用。若不适用，需详细叙述理由及响应的科学依据，并依据产品的详细特征对注册申报资料的内容举行充分和细化。
本指导原则是供注册申请人和手艺审评职员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为规则强制执行，需在遵照相关规则的条件下使用本指导原则。若是有能够知足相关规则要求的其他要领，也可以接纳，可是需要提供详细的研究资料和验证资料。
本指导原则是在现行规则和标准系统以及目今认知水平下制订的，随着规则和标准的一直完善，以及科学手艺的一直生长，本指导原则相关内容也将举行适时的调解。
凭证产品的形式，I型胶原软骨修复产品主要分为两大类：I型胶原软骨修复凝胶，具有微观网络结构 ；I型胶原软骨修复固体支架（包括海绵状或膜片状），可为单层或多层。本指导原则适用于I型胶原软骨修复凝胶类产品。
本指导原则所涉及的I型胶原软骨修复凝胶类产品，是指所用原质料限制于由动物（牛、猪、鼠、鱼等）的组织（皮肤、肌腱、骨骼等）提取、疏散及纯化（交联或非交联）获得的I型或I/III型胶原卵白，可接纳差别的物理、化学交联要领及其它工艺制备而成的凝胶状支架产品。
该指导原则不适用于重组胶原卵白制成的产品，也不包括含细胞（如软骨细胞、间充质干细胞）、生物因子（如干细胞生长因子、骨形态爆发卵白）等的产品，亦不包括预期与细胞或生物活性因子组合使用的产品。相关药械组合产品应遵照其它相关标准或指导原则等的要求，复合其他质料制备的特殊设计及立异设计的软骨修复产品可参考本指导原则中适用的部分。
（一）羁系信息
1.产品名称
产品的命名需接纳《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称，或以产品临床预期用途、固化方法、适用部位为依据命名，需切合《医疗器械通用名称命名规则》等相关规则的要求。
2.分类编码
凭证《医疗器械分类目录》，分类编码为13-10，治理种别为III类。
（二）综述资料
1.产品形貌
需周全形貌产品I型胶原卵白及其它因素的含量、纯度及泉源，产品结构形式（结构示意图和/或实物图）、主要成型工艺、事情原理、交付状态、灭菌方法及货架有用期等，以及区别于其他同类产品的特征等。
2.作用机理
需形貌产品的作用机理，建议提供产品的操作办法说明及图示。
3.适用规模和禁忌证
产品的适用规模、适用人群、禁忌证需与申报产品的性能和功效相符。
3.1适用规模
I型胶原软骨修复产品一样平常用于限制面积的软骨缺损的修复，需明确预期手术术式、植入部位及与其组合使用的其它器械和医疗产品。
3.2预期使用情形
明确预期使用的所在（如医疗机构的条件），说明可能影响其清静性和有用性的情形条件。
3.3适用人群
明确目的患者人群信息、患者选择标准信息以及明确使用历程中需要思量的因素。
3.4禁忌证
如适用，通过危害/受益评估后，针对某些疾病、情形或特定的人群，以为不推荐使用该产品，应当明确说明，如对产品质料因素过敏的人群。
4.产品型号规格
提供产品各型号规格的划分原则。关于保存多种型号、规格的产品，需明确各型号、规格的区别，接纳比照表及带有说明性文字的图片、图表，对种种型号、规格的结构组成、功效、产品特征、性能指标等方面加以形貌。需提供体现产品设计特征的要害信息，如因素配比、体积或重量、产品装量等。
5.与同类产品或前代产品的较量信息
应当提供同类产品（海内外已上市）或前代产品（若有）的信息，叙述申请注册产品的研发配景和目的。关于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的缘故原由。
申请人需综述同类产品海内外研究及临床使用现状及生长趋势，同时列表较量说明申报产品与参考产品（同类产品或前代产品）在质料事情原理、结构组成、制造质料、性能指标、适用规模、作用方法、应用手艺等方面的异同。明确产品有无使用新质料、新的活性因素、新手艺、新设计或具有新作用机理和新功效。
6.包装说明
提供产品的包装信息，包括包装形式、包装质料、包装工艺。关于具有微生物限度要求的医疗器械，应当说明坚持其微生物限度的包装信息。说明怎样确保最终使用者可清晰地辨识包装的完整性。
（三）非临床资料
1.产品危害治理资料
注册申请人需对产品全生命周期实验危害治理，提交危害治理资料（参照GB/T 42062《医疗器械 危害治理对医疗器械的应用》），充分识别产品的设计、原质料、制造历程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期内各个环节的清静特征，从生物学危险（源）、情形危险（源）等方面，对产品举行周全的危害剖析，并详述所接纳的危害控制步伐。
危害治理报告需包括生产和生产后信息，详细内容参考GB/T 42062第9章和《医疗器械清静和性能的基来源则》的2.1.2e)f)。产品变换注册和已在境外上市产品注册时，申报资料中的危害治理报告需包括上述内容，将危害治理贯串于产品的全生命周期。
2.医疗器械清静和性能基来源则清单
说明产品切合《医疗器械清静和性能基来源则清单》各项适用要求所接纳的要领，以及证实其切合性的文件。
3.产品手艺要求的主要性能指标
产品手艺要求需切合相关国家标准、行业标准和有关执法、规则的响应要求。在此基础上，注册申请人需凭证产品的特点，制订确保产品清静、有用的手艺要求。产品手艺要求中试验要领需依据有关国家标准、行业标准、国际标准制订，或经由充分的验证。
3.1产品型号/规格及其划分的说明
列表说明产品的型号、规格，明确产品型号、规格的划辩白明，昭示产品组成及结构。推荐接纳图示和/或表格的方法。
3.2性能指标
凭证产品特征，选择适用的项目举行划定，例如外观（如性状、颜色）、可见异物、装量、胶原卵白含量、复合因素含量（若适用）、总糖含量、脂肪含量、伴生的其他类型胶原、杂卵白剖析、水分、酸碱度、炽灼残渣、酸水解产品、色氨酸检查（去端肽时）、重金属总量和微量元素、添加剂（包括溶剂）残留、交联剂残留（若适用）、无菌性、环氧乙烷残留（若适用）、细菌内毒素等。
3.3磨练要领
产品的磨练要领需凭证手艺性能指标设定，磨练要领需优先接纳公认的或已公布的标准磨练要领（可参考本指导原则参考文献中引用的相关标准） ；自建磨练要领需提供响应的要领学依据及理论基础，同时包管磨练要领具有可操作性和可重现性，须要时可附响应图示举行说明，文本较大的可以附录形式提供。
3.4附录
产品质料的理化性能特征，以资料性附录形式体现。关于胶原质料，一样平常需思量熔点、胶原卵白分子量（含动力黏度）、胶原卵白纯度、肽图，同时建议思量胶原卵白高级结构剖析、胶原卵白自组装性能、热稳固性、胶原卵白-细胞相互作用等。
4.研究资料
注册申请人需提供产品手艺要求的研究和体例说明，包括功效性、清静性指标简直定依据，所接纳的标准或要领、接纳的缘故原由及理论基础。需提供产品质料和产品设计相关理化及生物性能的研究资料，并提供其可接受的依据，须要时，与已上市同类产品相关性能举行比照，以证实其清静有用性。研究资料选择适用的项目举行研究验证，主要包括但不限于如下研究项目：
4.1化学/质料表征研究
4.1.1胶原卵白质料表征
需明确产品I型胶原的详细泉源及其制备工艺。胶原卵白质料的表征至少需包括如下项目：
4.1.1.1 I型胶原卵白分子量
凭证YY/T1805.2《组织工程医疗器械产品 胶原卵白 第2部分 I型胶原卵白分子量检测十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳法》 举行测试。
4.1.1.2 I型胶原卵白纯度
胶原卵白具有其他卵白所没有的三股螺旋结构，可以在特异性的胶原卵白酶作用下水解形成小分子多肽或者氨基酸 ；而非胶原卵白却不会受到胶原卵白酶的水解作用。因此，可以使用胶原卵白酶水解样品，团结考马斯亮蓝对牛血清白卵白（BSA）染色极限简直定，检测胶原卵白样品中所含杂卵白总量，进而通过响应盘算获得胶原卵白纯度。
详细要领参照YY/T 1453《组织工程医疗器械产品 I型胶原卵白表征要领》中的划定举行。
4.1.1.3 肽图
参照YY/T 1453《组织工程医疗器械产品 I型胶原卵白表征要领》中划定要领测试。即，将样品举行热变性后，通过胰卵白酶使变性胶原降解 ；然后凭证《中华人民共和国药典》四部3405肽图检查法第一规则定的要领举行。
4.1.1.4其它
随着相关行业标准的更新，需进一步开展胶原卵白高级结构剖析、胶原卵白自组装性能、热稳固性、胶原卵白-细胞相互作用等研究。
4.1.2.1 I型胶原卵白判别
参照YY/T 1453《组织工程医疗器械产品 I型胶原卵白表征要领》划定要领举行测试。即，凭证《中华人民共和国药典》四部0541电泳法第四规则定的要领举行，用SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法，疏散胶浓度为7%，加样量应不低于20μg，较量样品、I型胶原卵白比照品经由SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳剖析后的谱带。样品与I型胶原卵白比照品电泳条带应一致。
4.1.2.2胶原卵白含量
参照YY/T1453《组织工程医疗器械产品 I型胶原卵白表征要领》中划定要领测试。I型胶原卵白质料经干燥恒重后，细密量取供试品（约相当于含氮量1.0mg～2.0mg），凭证《中华人名共和国药典》四部0731卵白质含量测定法第一规则定举行，获得样品中总卵白含量，效果以干重计。
胶原卵白含量（%）= 样品中总卵白含量（%）× 纯度
4.1.2.3 总糖含量
参照YY/T 1453《组织工程医疗器械产品 I型胶原卵白表征要领》中划定要领测试，以D-无水葡萄糖为比照，准确量取空缺组（HCl 0.01mol/L）、比照组系列溶液（含D-无水葡萄糖20-100ug）、供试品溶液（含胶原2～20mg，HCl 0.01mol/L）各2ml，准确加入5%苯酚溶液1mL，然后迅速加入浓硫酸5.0mL，摇匀，40℃水浴坚持40min，取出后迅速放入冰水中冷却20min。使用样品中多糖在硫酸的作用下先水解成单糖，并迅速脱水天生糖醛衍生物，然后与苯酚天生橙黄色化合物，在波长490nm处举行比色测定。然后通过比照品吸光度-浓度回归方程，盘算出样品中相当于以D-无水葡萄糖的质量。
4.1.2.4脂肪含量
参照YY/T 1453中划定要领测试。即，称取干燥恒重的样品3g-5g（约含脂肪20mg-100mg），移入到250mL烧瓶中，加入约100mg焦性没食子酸和十一碳酸甘油三脂内标溶液2mL，加入几粒沸石，再加入2mL 95%乙醇，混匀。然后加入8.3mol/L盐酸溶液10mL，混匀。将烧瓶放入70℃-80℃水浴中水解40min。每隔10min震荡下烧瓶，使粘附在烧瓶上的颗粒物混入溶液中。水解完成后，取出烧瓶冷却至室温。最后加入10mL乙醇混匀。凭证GB/T 22223的要领对样品中的总脂肪含量举行测定，效果以样品干重计。
4.1.2.5伴生的其他类型胶原
与I型胶原伴生的III型胶原、V型胶原，对I型胶原自组装有影响，应评估和控制其在终产品中的含量，以确保产品批次间的一致性。其中，III型胶原作为I型胶原主要的伴生胶原，可以接纳天狼猩红染色或者更准确的免疫组化、免疫荧光、ELISA等手艺对I型和III型胶原举行判别与量化。
天狼猩红染色法判别I型胶原与III型胶原的原理是：由于天狼猩红是一种强酸性阴离子染料，可与呈碱性的胶原反应，使胶原纤维在偏振光照射时，爆发显着的双折光征象。差别的胶原纤维具有差别的旋光性，在偏振鲜明微镜下泛起相异的颜色，借以区分I、II、III和IV型胶原。其中，I型纤维细密排列，显示很强的双折光性，呈黄色或红色的纤维 ；II型纤维显示弱的双折光，呈多种色彩的松散网状漫衍 ；III型纤维显示弱的双折光，呈绿色的细纤维 ；IV型纤维显示弱的双折光的基膜，呈淡黄色。因此，可以通过天狼猩红染色对I型胶原和III型胶原举行判别与量化。
天狼猩红染色法：I型胶原溶液经冷冻干燥后，通过通例石蜡包埋、切片（约5μm）、脱蜡至水，然后切片在1g/L的天狼猩红溶液中染色1h。染色后切片经由通例脱水透明后，用中性树脂封固，室温安排干燥。干燥后的切片在偏光纤维镜下视察照相，并通过图像剖析软件对两种颜色的胶原纤维面积举行剖析，获得差别类型胶原的含量。
4.1.2.6重金属总量和微量元素
其中，重金属总量以Pb计。取胶原炽灼残渣下遗留的残渣，凭证《中华人民共和国药典》0821重金属检查法第二法举行。
微量元素参照YY/T1453《组织工程医疗器械产品 I型胶原卵白表征要领》中划定要领测试。即，细密称取样品，经硝酸消化，制成供试品溶液，通过原子吸收分光光度计测定铬、镉、铜、铁、镍、铅、钼的含量，用原子荧光光谱仪剖析法测定砷和汞的含量。
4.1.2.7有毒物残留
I型胶原提取制备历程中，可能保存有毒因素如三氯甲烷、过氧乙酸等残留。参照《中华人民共和国药典》响应检测要领举行测试。
4.1.2.8酸碱度
酸碱度（pH值）是影响胶原分子爆发自组装的要害条件，pH为7.0-7.5 的胶原溶液可以顺遂的形成凝胶且成胶时间和成胶效果不会受到显着的影响。凭证《中国药典》 四部通则0631的pH值测定法，取胶原凝胶前驱体溶液，接纳酸度计测定pH值。
4.1.2.9外源性DNA残留
凭证《中华人民共和国药典》四部3407外源性DNA残留量测定法“荧光染色法”或“定量PCR法”举行 ；蛘卟握誝Y/T 1876《组织工程医疗产品 动物源性生物质料DNA残留量测定法：荧光染色法》中划定要领测试。
4.1.2.10 α-Gal残留
α-半乳糖基抗原（简称 Gal 抗原）是动物组织、器官移植到人体引起超急性免疫倾轧反应的主要靶抗原，普遍保存于牛、猪和其他低等动物体内，人体由于有 2 个碱基错位变异而不表达 Gal 抗原，但人血清中保存高滴度的抗-Gal 抗体，因此当人体接受含有 Gal 抗原的组织或生物质料时就会引起补体介导的抗体依赖型细胞毒性效应，引起免疫倾轧及免疫毒理反应。Gal 抗原缺失小鼠已被普遍应用于异种免疫原性评价。参照YY/T 1561《组织工程医疗器械产品 动物源性支架质料残留α-Gal》中划定要领举行测试。
4.1.2.11 EO残留
关于经环氧乙烷灭菌后产品的EO残留量的可耐受接触限量，建议参考GB/T 16886.7《医疗器械生物学评价 第7部分：环氧乙烷残留量》中4.3.5.2的要求举行划定。
4.1.2.12复合组分漫衍
关于含复合质料（如缓冲液、中和因素等）的产品，需通过红外光谱、拉曼光谱、X射线能谱等要领对原质料中复合组分的漫衍举行研究。
4.2物理和机械性能研究
4.2.1凝胶化性能和可注射性
凝胶化性能对原位注射赋型的胶原水凝胶很是主要，可以通过倾斜法、浊度法、光散射法以及动态流变仪等检测手段表征胶原分子聚合动力学、聚合能力、凝胶化时间等。
4.2.1.1凝胶化性能
倾斜法：将调解到中性的胶原溶液装入玻璃试剂瓶中，距离牢靠时间倒置视察玻璃瓶中溶液流动情形，当倒置后溶液不流动则批注胶原溶液已固化交联，此时的时间界说为凝胶化时间。
流变学测试：将调解到中性的胶原溶液滴加在流变仪测试台上，在牢靠剪切频率0.1 rad/s和牢靠形变0.1%下，测试样品储能模量(G’)和消耗模量(G’’)随时间的转变曲线，初始时储能模量低于消耗模量，一准时间后，储能模量即是消耗模量，该时间点界说为成胶时间。
水凝胶交联度在很洪流平上影响着物理性能，现实交联水平与理论交联水平的比值可直接反应交联度。在某些情形下，可简朴地通过盘算成胶后浸出物的比例来反应水凝胶交联水平。
4.2.1.2可注射性
剪切变稀表征：以流变仪和牢靠形变（0.1%），举行剪切应力扫描或剪切频率扫描，测试随剪切应力或剪切速率增添水凝胶样品的粘度转变。
宏观可注射性：通过压缩实验检测推动注射器所需力巨细，考察差别条件下（贮存时间、注射浓度、温度、针头巨细等）其可注射性能。
4.2.2水性情形下的形态稳固性
4.2.2.1溶胀或缩短性能
正常软骨的含水率约为70%（65%-80%），并因此维持着优异的营养物质透过性能。高的含水率有利于支架质料相关营养物质的渗透运输。通过测定质料浸泡前后的质量或者体积转变对证料的溶胀速率、或缩短性能举行表征。
将牢靠尺寸的水凝胶样品称重并纪录体积，然后将样品浸泡于pH 7.4的PBS缓冲液中，置于37℃恒温摇床中，安排牢靠时间，取出水凝胶质料，用滤纸擦掉质料外貌多余水分，举行称重并测定样品体积。划分盘算溶胀和缩短情形下样品质量和体积转变率。
4.2.2.2保水性
制备好的水凝胶安排在恬静的自然条件下，纪录温湿度转变。在一段时间内测定凝胶的质量转变，用质量百分数体现。前后质量差与初始质量之比界说为质量转变百分比。
4.2.3体外力学性能
机械性能或者粘弹性在影响细胞行为与细胞诱导的基质重塑中具有主要作用，凭证质料的形态与巨细选择，通过流变仪、动态力学剖析仪（DMA）、纳米压痕仪（Nano-indenter）等对胶原水凝胶力学性能(压缩、剪切等模式)与粘弹性（蠕变、应力松懈、动态力学）举行测试。需注重质料模量等与组织的匹配度及体内生物力学微情形影响下的稳固性。
4.2.3.1弹性模量
以DMA对样品举行压缩测试，剖析其压缩曲线，在低形变线性弹性区（一样平常0 -15%）盘算样品的弹性模量。
4.2.3.2蠕变和应力松懈
在应力松懈表征时，牢靠质料形变，视察应力随时间的转变趋势 ；在蠕变行为表征时，牢靠施加在质料上的初始应力，视察形变随时间的转变趋势。
4.2.3.3体外抗疲劳性能
关于承重部位的软骨，在人的日 Ｔ硕幸睦馗吹募费，因此关于胶原水凝胶软骨修复质料的抗疲劳力学性能也提出了响应的要求，可接纳液体浸没式质料动态力学性能测试仪（DMA）等仪器对水凝胶的抗疲劳性能举行考察。
循环压缩强度：通过压缩加载-卸载循环研究水凝胶的能量耗散。胶原水凝胶样品被压缩到一定应变（一样平常0-30%）下循环10次。需凭证应力应变界说出能量耗散方程。
通过两种加载要领测试质料的抗疲劳性能：第一种为线性循环加载，使用DMA测试，以恒定加载速率加载至牢靠压力，然后以相同速率卸载，循环一定次数，获得应力-应变曲线 ；第二种为循环加载卸载，使用DMA举行测试，以恒定的加载压力和加载-卸载频率，循环一定次数，获得形变随时间转变的曲线。
4.2.4微观结构
胶原水凝胶的纤维网络结构模拟了细胞外基质（ECM）的微观结构，影响细胞的粘附、铺展和分解？山貉肪旱χ贸头：蠖掣，通过扫描电子显微镜(SEM)视察纤维形态、直径、漫衍以及多孔结构。拍摄后的图像可接纳Image J等图像处置惩罚软件对其举行处置惩罚和数据网络，此后举行统计盘算，但冻干历程引起了凝胶网络结构改变，故仅作为间接评价要领 ；蛘，水凝胶样品直接接纳低温扫描电子显微镜(cryo-SEM)或情形扫描电子显微镜对样品的孔结构、纤维形态等举行表征。
4.2.5传质性能
物质转达性能指细胞、营养、废物物质向基质中或者在基质中扩散的能力，可通过荧光染料-共聚焦显微镜、扩散室、光密度剖析等表征。质料需有利于细胞黏附、迁徙和增殖 ；有利于氧气和营养物质传输 ；有利于代谢物的倾轧和组织的长入。
为检测胶原水凝胶营养物质的透过性能，可接纳氯化钠作为营养物质中离子性物质的代表，色氨酸作为小分子营养物质的代表，测定氯化钠和色氨酸的透过率 ；同时，可通过共聚焦显微镜视察荧光卵白分子的扩散来表征水凝胶对卵白分子的透过率。
4.3生物学特征研究
4.3.1生物相容性评价资料
生物相容性评价应遵照GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：危害治理历程中的评价与试验》相关要求，生物相容性评价资料可以参考《医疗器械生物学评价指南》，团结产品的预期接触部位和累积使用的接触时间，须要时开展生物学试验。生物学危害评价终点一样平常包括细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、质料介导的致热性、急性全身毒性、亚急性毒性、慢性毒性、亚慢性毒性、植入反应、遗传毒性和致癌性。需团结物理和/或化学表征、降解性能等论证产品在上述各项生物学危害评定终点的清静性。
4.3.2生物学性能
对产品与软骨修复相关的生物学性能举行评价，一样平常可开展产品对细胞的粘附、迁徙、增殖、分解等影响的生物学性能评价试验。I型胶原软骨修复产品（支架或凝胶）在植入软骨缺损部位后，通过宿主细胞（骨髓间充质干细胞、滑膜泉源干细胞、周围软骨细胞）的迁徙长入、增殖、渗透细胞外基质，预期将形成透明软骨组织/纤维软骨组织，实现对软骨病损部位的修复再生。这个修复再生历程可能会长达6个月至1年，在这个历程中，患者被动/自动的运动对植入部位施加的力学载荷也可能与产品的修复再生效果相关。
在拟举行体外模拟研究而设定体外试验参数时，宜充分思量与产品修复再生枢纽软骨相关的体内因素，如细胞类型、细胞数目、力学刺激等。用作体外研究的产品样品宜具有代表性，需注重样品尺寸（厚度）与全型产品差别对体外试验效果的影响。体外细胞试验宜选择预期体内施展修复再生作用的主要细胞类型，细胞接种方法、细胞接种数目要能与植入后初期/早期能长入/迁徙入产品的方法和细胞数目相相宜。需要对接纳的细胞作育条件提供合理化理由，例如思量体内软骨修复时的体液情形/软骨的营养方法等，可思量接纳无血清作育基或低百分比含量血清的作育基、低氧作育条件等。体外细胞试验也可思量施加力学刺激，例如静水压。
在体外细胞试验环节，需对与I型胶原软骨修复产品软骨修复相关的生物学性能建设半定量/定量的指标和检测要领。例如，如思量I型胶原软骨修复产品支持软骨相关细胞的增殖、迁徙和/或细胞外基质的渗透等，这些性能与软骨修复相关，则宜建设响应的检测细胞增殖、迁徙和/或细胞外基质渗透等试验要领，通过对多批次产品的磨练/工艺研究，获得相关的试验数据。由于体外细胞试验的特征和局限性，在研发/工艺研究历程中，需要通过动物试验、临床试验效果来验证这些预期生物学性能的相关性。推荐在这样的体外试验/细胞试验、体内动物试验/临床试验环节中，确定I型胶原软骨修复产品与其软骨修复间具有因果关系的生物学性能。并且，由于体内动物试验费时和不易举行，推荐建设体外生物学/细胞试验的定量检测要领，对与产品软骨修复具有因果关系的生物学性能举行表征，从而可作为差别批次间I型胶原软骨修复产品的要害质量控制指标之一。从另一方面思量，这也是由于I型胶原软骨修复产品质料特征影响因素众多并且特征重大，例如提取的I型胶原受动物泉源、提取工艺的影响，I型胶原具有重大的卵白质组成和结构，制成支架质料后又增添了与支架质料相关的特征，现在有关I型胶原卵白或支架的某项/某些质料特征与软骨修复性能因果关系的直接证据缺乏，一样平常以为通过某项/某些质料特征的表征不可直接预示体内修复效果。因此，宜在I型胶原质料特征表征的基础上，建设对I型胶原生物学特征的体外生物学/细胞试验的定量检测要领，告竣对I型胶原软骨修复产品的要害质量控制。
4.3.3生物清静性评价资料
可参照《动物源性医疗器械注册手艺审查指导原则》的要求提供产品免疫原性评价资料以及病毒灭活评价资料。
Ⅰ型胶原软骨修复产品的免疫原性的研究、评价与控制资料主要包括：免疫原性毒理学/临床相关文献数据资料、免疫毒理学试验资料、免疫原性危害相关的质量控制资料以及免疫原性相关不良事务资料等。应对热原举行控制，致热反应推荐接纳家兔法。且应将内毒素水平控制列入出厂磨练项目。关于通过提纯去除免疫原性物质的Ⅰ型胶原卵白，可通过杂卵白的含量指标举行控制 ；关于通过脱细胞工艺去除免疫原性物质的Ⅰ型胶原卵白，应思量残留细胞数目、残留DNA数目和/或残留α-Gal抗原的数目等指标。注册申请人应凭证详细产品特征，思量需增添的性能研究项目，如端肽、损伤相关的分子模式（DAMPs）、核酸降解酶以及特异性抗体检测，关于以上枚举的项目中，若有不适用项，亦应说明详细理由。
在选择免疫学评价项目和设计试验计划时应充分思量人与实验动物的种属差别。Gal抗原缺失动物可能是评价动物源性生物质料免疫原性的合适模子。若是团结“植入质料特异性抗体检测”，可以同时检测特异性抗Gal抗体之外的质料特异性抗体。Gal抗原缺失小鼠已被普遍应用于异种免疫原性评价。
在参考GB/T 16886.20剖析选择体外免疫学试验时，要充分思量样品制备的合理性，好比使用浸提液用于实验样品时要充分剖析和证实抗原物质是否所有被有用浸提出来。应客观地剖析实验系统的局限性。建议参考最新文献研究，合理选择体外免疫学试验要领，客观地评价异种免疫原性危害。
若产品接纳常见的病毒灭活工艺，若有机物、射线、强酸等，其历程和要领相对成熟，申请人可接纳文献或历史数据对病毒灭活效果举行评价，须要时针对申报产品开展病毒灭活试验验证。
鉴于产品主要因素为胶原，宜思量病毒灭活工艺对胶原性能的影响，以及对产品有用性的影响。
4.4体外降解性能
相宜的降解行为对软骨组织修复具有主要作用，尤其需要关注质料的降解速率和软骨组织再生速率的匹配。
4.4.1宏观形貌转变
接纳相机、光学显微镜等对降解差别水平的质料举行宏观形貌的表征。
4.4.2体积和质量的转变
将牢靠尺寸的水凝胶样品称重并标记体积，随后将其浸泡在 pH 7.4的 PBS溶液（或胶原酶溶液）中并转移至恒温摇床（37℃）， 在指准时间点 （如1、3、5、7、9、14和21天）取出，用滤纸擦掉样品外貌多余水分，举行称重并测定样品体积。样品的降解率以质量转变率或者体积转变率体现，通过纪录样品在差别时间点的降解率，获得其随时间转变的纪律，划分盘算质量和体积转变率。
4.4.3 力学性能转变
接纳动态力学剖析仪对差别降解时间点的胶原水凝胶样品，参考4.2.3中的项目举行力学性能表征。
4.5动物试验研究
4.5.1动物试验决议及设计
需凭证《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决议原则》决议是否需开展动物试验研究。如开展动物试验研究，需凭证《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实验质量包管》举行，并遵照3R原则。需关注动物模子建设的科学性和合理性，以及对临床的借鉴意义。
关于I型胶原软骨修复产品，体内降解动物试验研究可与通例动物试验研究合并开展。I型胶原软骨修复产品的动物试验可以使用兔、犬、猪、羊等差别种属的动物模子，接纳形态学、组织生物化学、生物力学剖析等举行评价。动物试验计划设计宜明确的要害内容见本指导原则附录。
4.5.2实验动物模子的选择
实验动物模子应切合动物试验目的，建设合适的动物疾病模子用于研究，并详细说明选择实验动物模子的依据。实验动物数目应包管效果具有可靠性，并团结统计学思量。如选择的实验动物模子关于产品应用于人体的清静性剖析具有局限性，需对研究效果的影响举行详细说明。
研发产品的生物学效应、机械性能、降解周期、降解产品同组织的相容性及组织反应研究中，宜只管选用切合相关国家/行业标准的实验动物，如兔、猪、犬、羊等。需要思量I型胶原软骨修复产品的牢靠方法以及质料脱落危害。
4.5.3受试器械和比照品
注册申请人应对使用的受试器械和比照品举行详细的形貌，包括产品名称、结构及组成（含配合使用的附件）、型号规格、使用数目、是否重复使用等信息。受试器械应为典范性产品，比照品宜优先选择已上市的同类器械作为比照品。适其时，动物试验中可设立阴性比照组和（或）空缺比照组。
4.5.4动物试验一连时间
实验动物数目可团结研究目的、研究假设（如适用）、文献信息、同类产品履历等方面预计动物试验数目。受试器械组要害视察点通常包括至少6只可评价的实验动物。另一方面，建议预估动物试验数目时，思量因种种缘故原由导致实验动物过早殒命的情形。
动物试验的视察时间宜凭证产品的预期用途，评价指标及降解周期选择研究一连时间，同时宜参考同类产品的研究情形。建议视察时间点为1m、3m、6m、12m或以上。动物试验应能视察到产品降解特征且应视察到产品完全降解、吸收，并且产品对靶组织及其他组织（如适用）的影响抵达稳固状态。在研究中应选择多个视察时间点，其设定应有合理依据。
4.5.5评价标准
凭证临床标准推荐的疗效指标举行评价，并表征产品的降解特征。
在动物试验中，应对实验动物举行完整的尸检，包括概略和详细的组织病理学检查，评估指标至少包括产品降解、组织再生等情形。建议评价指标详见本指导原则附录。
4.5.6动物试验计划和报告要求
动物试验研究计划和研究报告应至少包括但不局限于以下内容：
动物的种类、数目及该种类作为受试动物的合理性诠释及
试验要领（样品准备、动物准备、手术要领）、术前准备、
4.6灭菌工艺研究
形貌用于包管产品无菌的质量包管系统，明确灭菌工艺（要领和参数）和无菌包管水平（SAL）。I型胶原软骨修复产品的无菌包管水平（SAL）需抵达10-6。
该类产品一样平常为灭菌包装交付，需提供灭菌工艺验证报告。关于经环氧乙烷灭菌的产品，需提供灭菌效果确认和历程控制报告，详细可参照GB 18279系列标准。
关于经辐照灭菌的产品，需明确射线种类、辐照剂量及相关的验证报告。需评价灭菌要领（包括差别辐照源）关于产品性能的影响，并提供验证性能简直定依据、验证计划及报告以及接受指标简直定依据，详细可参照GB 18280系列标准。
灭菌历程可对水凝胶或其他添加物质(例如赋形剂等)的性子爆发影响。这些都宜在剖析表征数据时加以思量。在某种类别的水凝胶不适用通例灭菌要领时，宜在无菌条件下生产水凝胶,并思量增添控制步伐，例如参考药品《除菌过滤手艺及应用指南》举行除菌过滤，提供响应的验证资料。需注重，经由滤的胶原溶液的黏度可能改变分子量，宜在除菌过滤验证资料中加以评估。
4.7稳固性研究
申报产品需参照《无源植入性医疗器械稳固性研究指导原则》提供产品稳固性研究资料。在此基础上，宜将水凝胶产品贮保存温度和pH值可调控的情形中。
货架有用期验证资料中需要明确灭菌产品的包装质料、包装工艺及要领、加速老化试验或/和实时老化试验报告。加速老化试验中需明确试验温度、湿度、加速老化时间简直定依据，论证阿列纽斯方程中各项参数对凝胶组分的适用性，不然宜提供产品实时老化试验报告。若申请人提供其他医疗器械产品的货架有用期验证资料，则需提供其与本次申报产品在原质料、灭菌要领、灭菌剂量、包装质料、包装工艺、包装方法及其它影响阻菌性能的因素方面具有等同性的证实资料。差别包装、差别灭菌方法的产品需划分提供验证资料。
货架有用期简直定需建设在科学试验的基础上，如稳固性试验，其目的是考察产品在温度、湿度、光线、重力的影响下随时间转变的纪律，为产品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建设产品的有用期。因此，申请人在申报产品注册时，需对包装完整性和包装强度举行评价试验，如染色液穿透试验、气泡试验、质料密封强度试验、模拟运输等，同时需团结产品性能指标要求，提供产品有用期的验证报告及内包装质料信息。
申请人需提交运输稳固性验证资料，可依据有关适用的海内、国际标准和验证计划举行，如：产品包装的跌落试验、振荡试验等，提交运输稳固性验证资料，证实在划定的运输条件下，运输历程中情形条件不会对产品的特征和性能造成倒运影响。
（四）临床评价资料
注册申请人需在知足注册规则要求的条件下，凭证《医疗器械临床评价手艺指导原则》的要求选择合适的临床评价路径提交临床评价资料。
本指导原则涉及的I型胶原软骨修复凝胶类产品为高危害器械，基于现在的审评履历，除《决议是否开展医疗器械临床试验手艺指导原则》第三部分第（一）款中可思量免于开展临床试验的情形，原则上此类产品需要开展临床试验。临床试验需凭证《医疗器械临床试验质量治理规范》开展，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。
申请人若有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据手艺指导原则》的要求提交相关资料。
（五）产品说明书和标签样稿
1.产品说明书和标签需切合《医疗器械说明书和标签治理划定》和YY/T 0466.1《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》中的相关要求。
2.说明书需见告使用者所有使用历程中相关的剩余危害。对产品预期使用者的手艺知识、履历、教育配景、培训、身体状态以及产品使用情形（含事情条件）有要求的，在说明书中需予以明确。
3.当产品在临床使用时需与其他产品配合，应在说明书予以明确，研究资料中需有可配合使用的支持性资料。说明书中需提醒，不应太过注射或植入质料，以阻止在损伤部位爆发张力。关于牢靠形状质料，说明书中需说明手术时是否可以举行切割修整。
（六）质量治理系统文件
凭证《关于宣布医疗器械注册申报资料要求和批准证实文件名堂的通告》提交相关文件。
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附录 I型胶原软骨修复凝胶类产品动物试验设计的要害内容
I型胶原软骨修复凝胶类产品动物试验计划中，宜至少明确如下方面的试验设计信息：
一、植入周期
在小型动物（兔）模子，植入6～8周可以提供植入物存留、修复类型等方面的信息 ；在大型动物模子，8～12周的研究周期可以提供生物相容性、早期细胞反应以及缺损内植入物存留等方面的信息，若是要基于形态学和组织生物化学的基础行判断枢纽软骨修复或再生水平通常需要8～12个月的周期。
二、缺损部位
人体透明枢纽软骨损伤常爆发在膝枢纽，因此宜在动物模子中使用膝枢纽评价软骨修复。股骨髁、滑车沟和胫骨平台，以及统一枢纽面差别剖解部位的受力状态和强度显著差别，滑车沟可作为遭受差别于股骨髁的载荷和剪切力的评价部位。
三、缺损巨细
通过使用合适的器械，移除软骨和骨组织，而不过多损伤周围组织，形成软骨（全层或部位厚度）或骨软骨（全层和跨骨的）缺损。在一个枢纽外貌可形成多个缺损以评价一个以上的植入物，然而应思量多个缺损的巨细和位置，以及对周围组织的影响。对每种动物而言，临界巨细的缺损界说为动物不经干预能修复的最大尺寸（直径）缺损，每种动物的临界缺损巨细通常差别。一样平常情形下，I型胶原软骨修复产品动物试验中，缺损模子宜不小于该动物的临界缺损，但也不应凌驾枢纽面积的15%～20%，或髁宽度的50%～60%。
四、比照组设置
动物试验宜包括阴性比照（空缺缺损）和/或其他比照。在有已获批准的I型胶原软骨修复产品时，动物试验宜包括上市产品比照组。更多的动物试验计划设计可以参考YY/T 0606.10《组织工程医疗产品 第10部分：修复或再生枢纽软骨植入物的体内评价指南》。
（一）概略视察
按期视察手术切口的红肿、有无渗透物、切口有无裂开、愈合情形、动物术侧枢纽运动情形。损伤部位修复概略情形，包括颜色、质地、外貌平滑度、修复厚度、与周围软骨的整合情形、枢纽滑膜是否有增生等指标。
（二）影像学检查
若有需要可思量参考YY/T 1636 《组织工程医疗器械产品再生膝枢纽软骨的体内磁共振评价要领》，通过影像学检查软骨及软骨下骨的修复再生情形。MRI无创性检查可用于体内软骨修复进度的监测。
（三）组织学切片
术后需设置差别的取材点，每个取材点试验组及比照组各取材至少6例，取出术侧枢纽，组织学切片染色举行新生软骨的定性及定量的检测，以及软骨下骨的修复再生情形。
（四）修复效果评分
接纳国际软骨修复协会（ICRS）评估标准或改良的Wakitani评分法，按指标视察修复组织概略情形、基质染色、修复面积、软骨厚度及与正常组织的整合情形。划分盘算试验组及比照组所有实验动物评分均值，举行统计学剖析。
（五）免疫组化
视察点取材时可举行Ⅱ型、I型和X型胶原及卵白聚糖的免疫组化染色，视察软骨再生情形，同时团结组织形态学效果，评价再生软骨组织肥大化和纤维化的情形。
（六）力学检测
视察点取材时举行群集模量、动态刚度、泊松比、渗透性与摩擦系数等力学检测。
（七）糖胺聚糖 （GAG）含量检测
将力学测定的样品接纳，取其修复区域软骨组织举行GAG含量检测，GAG含量检测参照YY/T 1810 《组织工程医疗产品 用以评价软骨形成的硫酸糖胺聚糖(sGAG)的定量检测》。
（八）免疫学指标
选择适当的视察点举行局部组织的免疫学检查，以及血生化的全身免疫学检查。
（九）清静性指标
本指导原则旨在指导注册申请人对口腔修复膜注册申报资料的准备及撰写，同时也为手艺审评部分对注册申报资料的审评提供手艺参考。
本指导原则是对口腔修复膜注册申报资料的一样平常要求，注册申请人应依据产品的详细特征确定其中内容是否适用。若不适用，需详细叙述理由及响应的科学依据，并依据产品的详细特征对注册申报资料的内容举行充分和细化。
本指导原则是供注册申请人和手艺审评职员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为规则强制执行，需在遵照相关规则和强制性标准的条件下使用本指导原则。若是有能够知足相关规则要求的其他要领，也可以接纳，可是需要提供详细的研究资料和验证资料。
本指导原则是在现行规则和标准系统以及目今认知水平下制订，随着规则和标准的一直完善，以及科学手艺的一直生长，本指导原则相关内容也将适时举行调解。
本指导原则所涉及的口腔修复膜是指口腔颌骨缺损区域修复重修时起到隔离软组织长入的作用，指导骨组织/牙周组织再生，为骨组织愈合提供时间与空间。本指导原则也适用于指导口腔软组织缺损修复的产品。
口腔修复膜材质主要涵盖动物源性胶原卵白质料、同种异体胶原卵白质料、聚乳酸/聚己内酯等可吸收生物质料。
关于不可吸收口腔修复膜产品的适用部分可参考本导则。
产品的命名需接纳《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称，或以产品临床预期用途、适用部位为依据命名，需切合《医疗器械通用名称命名规则》《口腔科器械通用名称命名指导原则》等相关规则的要求。本产品特征词凭证手艺特点可包括“可吸收”“不可吸收”“修复”“屏障”等，凭证质料组成可包括“胶原”等，凭证临床使用部位可包括“口腔”。如可吸收生物膜、口腔修复膜等。
依据《医疗器械分类目录》明确产品治理种别、分类子目录名称、一级产品种别、二级产品种别以及分类编码。凭证产品预期用途与作用机理，口腔修复膜产品为III类医疗器械，属于17口腔科器械，一级产品种别为“17-08口腔植入及组织重修质料”，二级产品种别为“17-08-06骨填充及修复质料”。
产品注册单位的划分需切合《医疗器械注册单位划分指导原则》的要求。医疗器械产品的注册单位原则上以手艺原理、结构组成、性能指标和适用规模为划分依据。关于原质料因素差别时，需划分为差别的注册单位，产品结构组成或加工处置惩罚方法差别而导致产品性能指标差别时，原则上划分为差别注册单位。
例如，起屏障作用的胶原膜与软组织修复的胶原膜，需划分为差别的注册单位 ；关于聚乳酸、聚己内酯材质的产品，需划分为差别的注册单位 ；关于生物源类产品，原质料泉源的生物种类差别时，如猪心包、牛心包泉源的产品，需划分为差别的注册单位 ；关于同种生物泉源，组织泉源差别时，如牛心包、牛跟腱组织泉源，需划分为差别的注册单位 ；关于同种生物泉源，制备工艺差别的，如通过脱细胞、胶原提取工艺方法制备的，需划分为差别的注册单位。关于统一生物泉源、组织泉源、工艺处置惩罚的，如通过脱细胞处置惩罚的猪小肠粘膜下层组织制备的胶原膜，尺寸规格、形状设计差别的，可作为统一注册单位。
明确申报产品型号、规格的表述方法，明确型号规格的划分原则。关于保存多种型号规格的产品，需明确各型号规格的区别。接纳比照表或带有说明性文字的图片、图表，形貌种种型号规格的结构组成、功效、产品特征、手艺参数等内容。
叙述产品的原质料（若为生物或衍生物质料应明确其组织类型、取材部位、种属、地理泉源、年岁等）、结构及组成、使用要领及图示、配合使用器械等，提供产品整体/局部结构示意图（如分层结构、纤维排布方法）、扫描电镜照片（如外貌结构、横截面结构、孔隙特征、纤维丝径及漫衍）、产品降解信息（包括降解机理、降解产品及代谢途径、预期降解时间），明确产品的交付状态、灭菌方法、无菌有用期。
产品的适用规模、适用人群、禁忌证需与申报产品的性能、功效相符。
适用规模的表述需客观、清晰，使用有明确界说或行业公认的术语或名词。例如：产品与骨粉团结使用，适用于口腔牙缺失需莳植修复时起物理阻隔作用。
明确预期使用的所在（如医疗机构），说明可能影响其清静性和有用性的情形条件。
明确目的患者人群信息、患者选择标准信息以及明确使用历程中需要思量的因素。
通过危害/受益评估后，针对某些疾病、情形或特定的人群（如适用），以为不推荐使用该产品，应当明确说明。
提供产品的包装信息，包括包装形式、包装质料、包装工艺。需以图片和文字相团结的方法昭示申报产品的包装信息，以列表形式说明所有包装内容物。通常情形下，该类产品以无菌状态提供，申请人需详细形貌与产品灭菌要领相适用的无菌屏障系统信息。关于含液体包装，需明确液体信息，并思量液体与包质料的浸提情形、液体在产品外貌沉淀情形。
叙述申请注册产品的研发配景和目的。若有参考的同类产品或前代产品，需提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的缘故原由。综述同类产品海内外研究及临床使用现状及生长趋势。
列表较量说明申报产品与同类产品和/或前代产品在事情原理或作用机理、原质料、生产工艺、结构组成、性能指标、适用规模、使用要领及部位、降解性能、临床应用效果等方面的异同。明确产品有无使用了新质料、新手艺、新设计或具有新作用机理、新功效。
如适用，提交申报产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情形。若有不良事务和召回，划分对申报产品上市后爆发的不良事务、召回的爆发时间、申请人接纳的处置惩罚息争决计划、相关部分的视察处置惩罚情形等举行形貌。
注册申请人需对产品全生命周期实验危害治理，提交危害治理资料（参照GB/T 42062《医疗器械 危害治理对医疗器械的应用》），充分识别产品的设计、原质料、制造历程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期内各个环节的清静特征，从生物学危险（源）、情形危险（源）等方面，对产品举行周全的危害剖析，并详述所接纳的危害控制步伐。关于动物源性子料制成的产品，需参照《动物源性医疗器械注册手艺审查指导原则（2017年修订版）》、YY/T 0771动物源医疗器械系列标准举行危害治理控制。
危害治理报告需包括生产和生产后信息，详细内容参考GB/T 42062第9章和《医疗器械清静和性能的基来源则》的2.1.2e)f)。产品变换注册和已在境外上市产品注册时，申报资料中的危害治理报告需包括上述内容，将危害治理贯串于产品的全生命周期。
说明产品切合《医疗器械清静和性能基来源则清单》各项适用要求所接纳的要领，以及证实其切合性的文件。
产品手艺要求需切合相关国家标准、行业标准和有关执法、规则的响应要求。在此基础上，注册申请人需凭证产品的特点，制订确保产品清静、有用的手艺要求。产品手艺要求中试验要领需依据有关国家标准、行业标准、国际标准制订，或经由验证？谇恍薷茨げ房刹慰糦Y/T 1794《口腔胶原膜通用手艺要求》等相关标准中适用的性能制订响应性能要求。
列表说明产品的型号、规格，明确产品型号、规格的划辩白明。
3.2.1.2 尺寸及公差。包括长度、宽度、厚度、特殊形状或结构所涉及的其他尺寸及公差要求，注重阻止泛起型号规格交叠。
3.2.1.3 结构特征。包括孔径巨细、孔径漫衍、孔隙率（适用于有制孔工艺设计的产品）、丝径及漫衍（适用于有丝径设计的产品）。
3.2.1.4 热变性。关于可吸收胶原卵白类产品，提供热变性指标要求。
3.2.1.7 断裂伸长率（以非缝合方法使用的产品不适用）。
3.2.1.8 撕裂力（以非缝合方法使用的产品不适用）。
3.2.1.9毗连/团结强度（适用于多层结构或由差别部件毗连的产品）。
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酸碱度、重金属含量、微量元素、化学因素含量（总卵白含量、羟脯氨酸含量、胶原判断、杂卵白含量、脂肪含量、炽灼残渣、添加物含量）、助剂残留、干燥失重。
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分子量或特征黏度、分子量漫衍、单体残留、溶剂残留、催化剂残留、水分残留、重金属总量、微量元素、终产品中其他有害小分子物质的残留量要求等。若质料为共聚物，还应要求共聚物中各单体形成结构单位的摩尔分数。
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其他材质的需要凭证手艺特征制订合适的物理、化学性能要求。
产品的磨练要领需凭证手艺性能指标设定，磨练要领需优先接纳公认的或已公布的标准磨练要领（可参考本指导原则参考文献中引用的相关标准） ；自建磨练要领需提供响应的要领学依据及理论基础，同时包管磨练要领具有可操作性和可重现性，须要时可附响应图示举行说明，文本较大的可以附录形式提供。
制品质料的部分解学性能要求可以产品手艺要求附录形式载明，例如质料的红外光谱、比旋光度等。
注册申请人需提供切合医疗器械注册申报规则文件要求的磨练报告。若申报的产品包括多个型号，统一注册单位内所磨练的产品应当能够代表本注册单位内其他产品的清静性和有用性、涵盖所有的性能指标，并提供典范性磨练样品简直定依据。
详述产品手艺要求中物理和机械性能指标及磨练要领简直定依据，提供接纳的缘故原由及理论基础，提供涉及到的研究资料、文献资料和/或标准文本。
提供产品拉伸强度、缝合强度（撕裂力）、断裂伸长率、毗连/团结强度（多层结构或由差别部件毗连）研究资料，凭证产品临床现实使用情形，开展干态和/或湿态力学性能研究。关于吸水后膨胀的产品，需提供吸水膨胀前后产品尺寸、力学性能转变比照研究数据。
所提交研究报告应详细明确各性能指标可接受的标准、详细试验要领、验证样品批次及样本量、试验效果数据及试验结论等。建议提供差别批次产品的性能验证数据，验证样本量需有统计学思量。
关于含有微孔结构设计的产品，提供孔隙结构的研究资料，如孔径巨细、孔径漫衍、孔隙率（适用于有制孔工艺设计的产品）、丝径及漫衍（适用于有丝径设计的产品），详述产品结构设计依据。关于接纳交联工艺产品，提供交联水平、交联均一性的研究资料。
团结产品临床使用情形，提供可用性研究资料，如缝针穿刺强度、柔顺性、刚性等，明确效果的可接受性。
需参考YY/T 1806.1、YY/T 0473、YY/T 0474和YY/T 0509开展体外实时或加速降解试验。应凭证产品需明确试验时间点设置依据及合理性，明确其评价要领，体外降解评价要领宜凭证产品特征选择使用，例如体外降解试验需要的降解酶或其他试验条件需要只管模拟口腔情形，以抵达可以真实反应产品降解周期的目的。若产品为接纳交联工艺制成，且预期可在人体中降解/吸收因素的产品，应提供交联工艺、交联度与降解周期的关联性研究资料。评价和测定试验组和比照组样品的降解速率、降解匀称性、关于胶原类产品，测定产品力学及外观形貌、质量、相对分子量等随时间转变的纪律 ；关于聚乳酸/聚己内酯，还需测定各时间节点样品的漫衍或特征黏度、结晶度、降解产品的含量及与产品预期用途相关的性能等。建议视察至降解稳态，并说明产品预期在使用历程中降解完全的时间，关于力学性能指标，需提供降解历程中力学转变能够知足临床需求的依据。如接纳加速降解试验，需选择低于聚合物玻璃化转变温度或低于卵白变性温度的试验条件。
详述产品手艺要求中化学/质料性能指标及磨练要领简直定依据，提供接纳的缘故原由及理论基础，提供涉及到的研究资料、文献资料和/或标准文本。若是在制造历程中使用了溶剂、试剂或赋形剂，则需证实最终产品中的相关残留量是可接受的。须要时，依据《医疗器械已知可沥滤物测定要领验证及确认注册手艺审查指导原则》，对植入物原质料及加工历程中引入的可沥滤物举行剖析和评价。
生物相容性评价应遵照GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：危害治理历程中的评价与试验》和YY/T 0268《牙科学口腔医疗器械生物学评价第1单位：评价与试验》相关要求，生物相容性评价资料可以参考《医疗器械生物学评价指南》，须要时，开展生物学试验。生物学评价终点一样平常包括细胞毒性、致敏性、急性全身毒性、刺激或皮内反应（或口腔粘膜刺激试验）、遗传毒性、亚慢性全身毒性、植入后局部反应（植入部位的选择，只管模拟真实临床使用情形）、致热性、细菌内毒素。
若是在制造历程中使用了溶剂、试剂或赋形剂，则需证实最终产品中的相关残留量是可接受的。须要时，依据《医疗器械已知可沥滤物测定要领验证及确认注册手艺审查指导原则》，对植入物原质料及加工历程中引入的可沥滤物举行剖析和评价。
关于目的患者人群包括孕妇、哺乳期妇女、儿童或新生儿，以及含有潜在发育毒性关注化学物质的产品，宜思量神经发育毒性评价。测试最终产品中任何有潜在毒性、致癌性的化学因素含量，若有机溶剂、交联剂等加工助剂残留，并提供以上物质的人体限量/阈值及其确定依据。
若申报产品中的质料未在境内已上市的恒久植入性医疗器械中使用，需明确该质料中是否保存潜在毒性、致癌性、免疫原性物质，并应对证料的恒久生物相容性举行评价，如远期植入反应、慢性毒性、致癌性、基于可沥滤物或降解产品剖析基础上的毒代动力学研究等。
关于含有动物源性子料因素的产品，应明确动物地理泉源、动物种类、年岁、取材部位、组织性子，参照《动物源性医疗器械注册手艺审查指导原则（2017年修订版）》提供产品生物清静性研究资料。主要涉及原质料泉源控制的清静性资料，病毒和/或熏染性病原体的危害剖析、响应控制步伐的形貌及验证性资料，涉及产品免疫原性（免疫反应）的危害剖析、控制工艺形貌及验证性资料。
关于含有同种异体质料因素的产品，提供涉及原质料泉源控制的清静性资料，说明供者筛选要领。关于供者可能熏染的病毒和/或熏染性病原体（如HIV、HBV、HCV、梅毒螺旋体等），建议针对差别病原体接纳准确、迅速的检测要领，并说明检测所用的详细要领及依据等，如HIV病毒筛选需接纳聚合酶链式反应（PCR）要领检测。同种异体质料产品同时应提供病毒和/或熏染性病原体的危害剖析并详述响应的控制步伐，参照《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证指导原则（2020年修订版）》提供灭活和去除病毒和/或熏染性病原体工艺有用性的验证试验数据。提供涉及产品免疫原性（免疫反应）的危害剖析、控制工艺形貌及验证性资料。
其中，关于灭活和去除病毒和/或熏染性病原体工艺验证，需注重所提交的研究资料需能证实经选定的处置惩罚办法，与处置惩罚前相比，病毒滴度总降低系数宜至少要抵达六个对数（≥6logs）。并且原则上需至少有一个病毒去除/灭活办法的降低系数抵达4 logs以上（如因检测要领的迅速度造成检测出的病毒降低系数靠近但小于4 logs时，应盲传三代，如无病毒检出，亦可以为是有用地去除/灭活病毒办法）。
为降低动物源性子料的免疫原性危害，一样平常需在生产工艺中接纳响应处置惩罚步伐以降低其免疫原性，如脱细胞处置惩罚、提纯，以及接纳其他物理或化学要领对具有潜在免疫原性的物质（如核酸、卵白、多糖、脂质和其他小分子物质等）举行去除或对其抗原表位举行消除/隐藏。生产企业需对其降低质料免疫原性的有用性举行验证。然而，这些处置惩罚步伐以及灭活和去除病毒和/或熏染性因子的处置惩罚办法有可能是以牺牲质料自己的使用性能或增添新的危害为价钱的，生产企业需充分评估其对产品的倒运影响，以包管产品最终能够清静有用地使用。
注册申请人可凭证申报产品与已在境内上市产品在免疫原性影响因素（包括动物种类、取材组织、处置惩罚工艺原理、与人体接触方法等）上的可比性和免疫原性危害评价相关文献数据的充分性决议是否举行免疫毒理学试验。如申报产品免疫原性危害与已上市产品无可比性，且无充分的文献数据评价其免疫原性，则需举行免疫毒理学试验。产品免疫原性危害评价要领应参考YY/T 16886.20/ISO 10993-20 《医疗器械生物学评价第20部分：医疗器械免疫毒理学试验原则和要领》，详细的试验要领也可参考YY/T 1465《医疗器械免疫原性评价要领》系列标准。
参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决议原则》确定是否需要在活体动物上举行动物试验。如经决议剖析需开展动物试验研究，可参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实验质量包管》中相关要求举行。
关于预期用于屏障作用的产品，如开展动物试验研究，需选取合适的动物模子，如牙槽骨缺损修复动物试验模子，以评估申报产品的有用性及清静性。申请人需说明所选用动物种类的适用性并提供支持性资料，说明牙槽骨骨缺损类型、产品最大用量、配合使用的器械、动物样本量、视察周期、视察时间点、比照样品、视察指标、试验分组（注重设置周全的比照组，以确保效果的科学性？砂ㄊ匝樽椤⒁焉鲜型嗖繁日兆椋┑榷锸匝樯杓埔丶蛑倍ㄒ谰。如产品同时适用特殊人群，动物试验设计时需做响应思量。动物试验视察指标需思量临床视察（如软组织愈合情形，术区软组织有无红肿、开裂等不良反应，试验动物精神状态等）、影像学视察（如成骨效果（牙槽嵴宽度/高度转变、缺损区域新生骨骨量、缺损区域新生骨骨体积））、病理组织学视察（修复周期（降解周期，降解量、膜厚、质量损失、体积损失、分子量或特征黏度转变）、组织长入、植入物血管化）等，通常情形下，建议视察时间至少6个月。
关于预期用于软组织修复的产品，如开展动物试验研究，需选取合适的动物模子，如软组织缺损修复动物试验模子，以评估申报产品的有用性及清静性。申请人需说明所选用动物种类的适用性并提供支持性资料，申请人需说明所选用动物种类的适用性并提供支持性资料，说明缺损尺寸（如面积、巨细、深度等）、产品最大用量、配合使用的器械、动物样本量、视察周期、视察时间点、比照样品、视察指标、试验分组（注重设置周全的比照组，以确保效果的科学性？砂ㄊ匝樽椤⒁焉鲜型嗖繁日兆椤⒖杖北日兆椋┑榷锸匝樯杓埔丶蛑倍ㄒ谰。如产品同时适用特殊人群，动物试验设计时需做响应思量。动物试验视察指标需思量临床视察（如软组织愈合情形，术区软组织有无红肿、开裂等不良反应，试验动物精神状态等）、概略视察（如视察创面修复情形、创面与周围正常组织界线、有无炎性反应或病理转变）、病理组织学视察（修复周期（降解周期，降解量、膜厚、质量损失、体积损失、分子量或特征黏度转变）、植入物血管化、新生胶原量、新生胶原容积分数、新生血管量、特定结构组织形态的修复、上皮迁徙速率）等，视察时间凭证组织修复情形举行设计。
形貌用于包管产品无菌的质量包管系统，明确产品灭菌工艺（要领和参数）和无菌包管水平（SAL），提供灭菌确认报告。
关于接纳辐照灭菌产品，应明确辐照剂量并提供其确定依据。关于接纳环氧乙烷灭菌产品，需明确环氧乙烷在产品上的残留水平、最高残留上限并提供确定依据。
注册申请人可参照适用的海内、国际标准或《无源植入性医疗器械稳固性研究指导原则（2022年修订版）》中适用部分提供产品货架有用期的验证资料。医疗器械货架有用期的验证试验通？砂铀傥裙绦允匝椤⑹凳蔽裙绦允匝榈，需凭证医疗器械产品特征选择验证方法。无论加速稳固性试验照旧实时稳固性试验，注册申请人均需在试验计划中设定测试项目、测试要领及判断标准。在有用期研究中需监测整个有用期内确保产品清静性和有用性的要害参数。实时稳固性试验效果是验证产品货架有用期的直接证据。当加速稳固性试验效果与其纷歧致时，应以实时稳固性试验效果为准。如接纳加速老化，需要论证老化温度对可吸收质料的影响。
注册申请人需提交包装研究资料，依据有关海内、国际标准对包装举行剖析研究和评价，如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等？山幽砂胺饪谕暾约觳庥糜谔婊晃蘧觳。包装完整性检测项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封走漏试验、目力检测和气泡法测定软性包装走漏试验等 ；包装强度测试项目包括软性屏障质料密封强度试验、无约束包装抗内压破损试验等。
注册申请人需提交运输稳固性验证资料，证实在划定的运输条件下，运输历程中情形条件（例如：震惊、振动、温度和湿度的波动）不会对医疗器械的特征和性能，包括完整性和清洁度，造成倒运影响。
注册申请人可凭证现实生产工艺流程提交适用的工艺验证资料。详述产品生产加工历程，明确产品生产加工工艺，注明要害工艺和特殊历程，并说明其历程控制点。明确产品生产历程中种种加工助剂的使用情形及对种种有机、无机杂质（如残留单体、小分子残留物、重金属等）的控制情形并提交响应的验证资料。提供涉及产品清静性的加工工艺简直定依据以及涉及到的研究性资料、文献资料等。
注册申请人需在知足注册规则要求的条件下，凭证《医疗器械临床评价手艺指导原则》的要求选择合适的临床评价路径提交临床评价资料。
详见《医疗器械临床评价手艺指导原则》中将同品种医疗器械的临床数据用于支持申报产品的清静性、临床性能和/或有用性的要求。
申请人可参照《决议是否开展医疗器械临床试验手艺指导原则》明确需要开展临床试验的主要思量因素，若开展申报产品临床试验，则需严酷凭证《医疗器械临床试验质量治理规范》举行临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。
申请人若有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据手艺指导原则》的要求提交相关资料。
1.产品说明书和标签需切合《医疗器械说明书和标签治理划定》和YY/T 0466.1《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》中的相关要求。
2.说明书需见告使用者所有使用历程中相关的剩余危害。对产品预期使用者的手艺知识、履历、教育配景、培训、身体状态以及产品使用情形（含事情条件）有要求的，在说明书中需予以明确。
4.关于特殊应用人群（如妊娠、哺乳期妇女，新生儿、儿童及生长发育中的青少年等）的特殊提醒。
凭证《关于宣布医疗器械注册申报资料要求和批准证实文件名堂的通告》提交相关文件。
[1] 中华人民共和国国务院.医疗器械监视治理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].
[2] 国家市场监视治理总局.医疗器械注册与备案治理步伐:国家市场监视治理总局令第47号[Z].
[3] 国家药品监视治理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证实文件名堂:关于宣布医疗器械注册申报资料要求和批准证实文件名堂的通告2021年第121号[Z]
[4] 国家食物药品监视治理总局.医疗器械说明书和标签治理划定:国家食物药品监视治理总局令第6号[Z].
[5] 国家食物药品监视治理总局.医疗器械分类规则:国家食物药品监视治理总局令第15号[Z].
[6] 国家食物药品监视治理总局.医疗器械通用名称命名规则:国家食物药品监视治理总局令第19号[Z].
[7] 国家药品监视治理局.医疗器械分类目录: 总局关于宣布医疗器械分类目录的通告2017年第104号[Z].
[8] 国家药品监视治理局.医疗器械注册单位划分指导原则: 总局关于宣布医疗器械注册单位划分指导原则的通告2017年第187号[Z].
[9] 国家药监局器审中心.无源植入性医疗器械稳固性研究指导原则（2022年修订版）：国家药监局器审中心关于宣布无源植入性医疗器械稳固性研究指导原则（2022年修订版）的通告2022年第12号[Z].
[10] 国家药品监视治理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分：决议原则（2021年修订版）: 国家药监局关于宣布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决议原则（2021年修订版）等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].
[11] 国家药品监视治理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实验质量包管: 国家药监局关于宣布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决议原则（2021年修订版）等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].
[12] 国家药品监视治理局.医疗器械临床评价手艺指导原则:国家药监局关于宣布医疗器械临床评价手艺指导原则等5项手艺指导原则的通告2021年第73号 [Z].
[13] 国家药品监视治理局.口腔科器械通用名称命名指导原则:国家药监局关于宣布医用成像器械通用名称命名指导原则等3项指导原则的通告2020年第41号[Z].
[14] 国家药品监视治理局. 同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证指导原则（2020年修订版）: 国家药监局关于宣布球囊扩张导管等6项指导原则的通告2020年第62号[Z].
[15] 国家药品监视治理局. 动物源性医疗器械注册手艺审查指导原则（2017年修订版）: 总局关于宣布物源性医疗器械注册手艺审查指导原则（2017年修订版）的通告2017年第224号[Z].
[16] YY/T 0661，外科植入物用聚（L-乳酸）树脂的标准规范[S]
[17] YY/T 1794，口腔胶原膜通用手艺要求[S].
[18] YY 1042，牙科学 聚合物基修复质料 [S].
[19] GB/T 16886.1,医疗器械生物学评价第1部分：危害治理历程中的评价与试验 [S].
[20] GB/T 16886.3,医疗器械生物学评价 第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验 [S].
[21] GB/T 16886.5,医疗器械生物学评价 第5部分：体外细胞毒性试验[S].
[22] GB/T 16886.10,医疗器械生物学评价 第10部分：刺激与皮肤致敏试验[S].
[23] GB/T 16886.11,医疗器械生物学评价 第11部分：全身毒性试验[S].
[24] YY/T 0268,牙科学 口腔医疗器械生物学评价 第1单位：评价与试验[S].
[25] GB/T 42062,医疗器械 危害治理对医疗器械的应用[S].
[26] YY/T 0466.1,医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求[S].
